Au sujet de la grande Santa Muerte, il existe deux visions majeures. La première vision est basée sur la croyance catholique qu'elle l'ange de la mort sans aucun lien avec une déité païenne et la seconde, qu'elle est la poursuite du culte païen de la déesse aztèque Mictecacihuatl. Cette dernière est supportée par plusieurs dévots mexicains qui acceptent le syncrétisme pagano-chrétien de la Santa Muerte mais qui l'honorent pour ce qu'elle a été pendant très longtemps: une déesse des morts (et de la mort).
Mictecacihuatl (prononcé mik-té-ka-si-wa-tl) est la reine du monde souterrain nommé "Mictlan" dans la cosmologie de la civilisation aztèque. Elle règne sur ce monde accompagnée de son consort, Mictlantecuhtli. Dans la mythologie aztèque, il existe 9 niveaux différents dans les souterrains et Mictlan, étant le niveau le plus bas, est celui où les âmes de ceux ayant vécus une mort non-violente vont.
Mictecacihuatl a pour rôle d'escorter les morts et de s'assurer que ceux-ci retrouvent leur famille, ainsi que de veiller sur leur corps. Les aztèques lui attribuèrent les symboles de la chouette, de la chauve-souris et de l'araignée. Ses domaines sont bien sûr la mort, la renaissance et aussi la vie. On dit que la Santa Muerte est la sainte des morts mais aussi de la vie car ses dévots croient fermement sans la mort, la vie ne peut exister et que les deux sont intimement reliés. Cette croyance, à la base de son culte, a d'ailleurs donné naissance à la fête Dia de los muertos (jour des morts) qui célèbre les morts de manière très joyeuse et festive.
Nous pouvons comparer Mictecacihuatl et son consort à deux déités de la mythologie grecque: Perséphone et Hadès à la seule différence que Mictecacihuatl ne voyage pas entre les mondes. Toutefois, il fait facile de faire le lien entre elle et Perséphone qui règne sur les morts et qui voient au bon fonctionnement du monde souterrain grec. Notons d'ailleurs que Perséphone est aussi une déesse de dualité alliant ses fonctions de reine des morts avec son aspect plus lumineux sous les traits de Koré, déesse du printemps et du renouveau.